Die Grundbehandlung ist medikamentös und besteht aus Kortikosteroid-Therapie, eine kortisonbasierte Behandlung. Diese Behandlung ist sehr effektiv und reduziert das Risiko von vaskulären Komplikationen, die die Krankheit so schwerwiegend machen, erheblich. Diese Behandlung funktioniert, weil Kortison das stärkste bekannte entzündungshemmende Medikament ist und die Horton-Krankheit eine entzündliche Erkrankung ist. Innerhalb einer Woche ist die Verbesserung bereits beträchtlich und innerhalb eines Monats nach der Behandlung ist die Entzündung normalerweise unter Kontrolle.

Eine Thrombozytenaggregationshemmer-Behandlung wird hinzugefügt. Dies soll verhindern, dass sich Blutplättchen im Blut ansammeln und eine Blockierung der Durchblutung einer Arterie verursachen.

Die Behandlung mit Kortison erfolgt zunächst mit einer Aufsättigungsdosis, dann, wenn die Entzündung unter Kontrolle ist (Sedimentationsrate oder BSG hat sich normalisiert), verringert der Arzt die Kortikosteroiddosis schrittweise. Er versucht, die minimal wirksame Dosis zu finden, um die Nebenwirkungen der Behandlung zu begrenzen. Im Durchschnitt dauert die Behandlung 2 bis 3 Jahre, aber manchmal ist es möglich, Kortison früher abzusetzen.

Aufgrund der Nebenwirkungen, die diese Behandlungen verursachen können, sollten die Patienten während der Behandlung engmaschig überwacht werden. Besondere Aufmerksamkeit sollte älteren Menschen geschenkt werden, um einen Anstieg des Blutdrucks verhindern (Hypertonie), Eine Osteoporose (Knochenkrankheit) oder Augenkrankheit (Glaukom, Katarakt).

Aufgrund der mit der Kortikosteroidtherapie verbundenen Komplikationen werden Alternativen wie Methotrexat, Azathioprin, synthetische Antimalariamittel, Ciclosporin und Anti-TNF-α untersucht, haben jedoch keine überlegene Wirksamkeit gezeigt.